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与生俱来的心血管病风险——脂蛋白a [Lp(a)]|安

  冠心病是一个多因素导致的疾病,传统的危险因素包括吸烟、高血压、糖尿病、高血脂、肥胖等可控性因素。但是临床上有很多不具备上述易患因素的患者却患有了早发性冠心病。除了众所周知的家族史外,是否还有其他遗传因素可以预测冠心病的风险呢。本期的「安贞心语」栏目,我们关注一个大家都听说过又不十分了解的血脂相关指标——脂蛋白a [Lp(a)]。虽然大家都知道Lp(a)和冠心病有一定关系,但Lp(a)在冠心病的发展进程中到底扮演什么样的角色?到目前为止,仍旧是个谜。我们结合发表在JACC上的一篇文章,来看看相对于冠心病家族史及早发冠心病家族史,Lp(a)能否独立地预测冠心病的发生?让我们一起慢慢的揭开Lp(a)神秘的面纱吧。

  早在1963年,挪威遗传学家Berg K从血浆中分离出一种蛋白脂质复合体颗粒,称之为Lp(a)。其相对分子量为4600~5600kD,结构与低密度脂蛋白(LDL)类似,内核富含胆固醇酯,外壳表层除有游离胆固醇、磷脂和载脂蛋白B100,还有一个以二硫键与载脂蛋白B100连接的apo(a)(图1)。

  人群中Lp(a)血浆浓度主要受遗传因素的影响,几乎不受年龄、体重、饮食、运动和传统降脂药物的影响。个体间Lp(a)差异大,总体呈低浓度偏态分布。

  Lp(a)与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)之间相爱相杀了半个多世纪。有研究表明,Lp(a)可通过促进泡沫细胞形成、斑块中脂质的沉积以及血栓形成和炎症反应参与动脉粥样硬化的各个阶段;Lp(a)中的apo(a)与纤维蛋白溶酶原具有高度的结构同源及生物化学性质,也能影响纤溶系统。但是,Lp(a)在ASCVD发展进程中到底扮演什么样的角色?到目前为止,仍旧是个谜。

  研究表明,Lp(a)和冠心病(CHD)家族史作为非传统的心血管危险标志物,可能是ASCVD的两个独立危险因素。秒速飞艇平台但是,其独立及联合的长期ASCVD风险仍不清楚。

  近期,Mehta A教授在J Am Coll Cardiol上发表了其基于两个社区无症状人群(ARIC,社区动脉粥样硬化风险研究;DHS,达拉斯心脏研究)的长期队列研究结果,分析了Lp(a)及冠心病家族史与社区无症状人群中发生ASCVD和CHD事件的关系。

  入选对象:来自ARIC(12,149名)和DHS(2,756名)的研究中无心血管疾病,且基线及随访数据完整人群。

  Lp(a)水平测量方法:ARIC研究队列中,采用对apoA结构中Kringle IV重复序列敏感分析方法测量第1次访视时Lp(a)水平,采用对Kringle IV重复序列不敏感的自动免疫比浊法,在第4次访视时再次测定Lp(a)水平。采用夹心酶联免疫吸附方法(也对apo(a)大小不敏感)检测DHS队列中人群Lp(a)水平。

  冠心病家族史(FHx)的定义:ARIC研究中采用自我报告方式;早发家族史定义为心肌梗死发生时,父亲55岁,母亲60岁。而DHS研究采用问卷方式,任何一级亲属有心肌梗死史定义为有家族史;早发家族史的定义为男性50岁,女性55岁。秒速飞艇官网

  心血管结局:将随访至初次发生ASCVD或者CHD的时间作为终点。ARIC队列和DHS队列平均随访时间分别为21.1和11.9年。ASCVD事件定义为首次冠状动脉性死亡、非致死性心肌梗死、致死或非致死性卒中。CHD事件定义为冠状动脉性死亡或非致死性心肌梗死。

  统计学方法:Lp(a)按照不同种族最高五分位人群作为高Lp(a)组;采用Cox风险回归模型评估Lp(a)与发生ASCVD或CHD事件的时间的相关性;加入家族史和早发家族史做为协变量检测其与Lp(a)的交互作用。研究还根据Lp(a)水平和是否有家族史分成4组,分析Lp(a)与家族史对ASCVD和CHD风险的联合效应。采用净重分类改善指标、综合判别改善指数、C统计量等评估心血管风险再分类及判断改善情况。

  ARIC研究中(表1),平均年龄53.9±5.7岁,秒速飞艇官网56.1%为女性,76.8%白人,22.9%黑人,44.4%有家族史,9.8%有早发家族史。与无家族史比较,有家族史者年龄更大,女性和白人比例更高,服用高血压药物的比例更高,血脂水平更差;与无早发家族史比较,早发家族史者除了年龄略低外,其它与家族史亚组中的表现相似。DHS研究中平均年龄43.6±9.9岁,56.8%为女性,32.1%白人,49.6%黑人,31.1%有家族史,10.1%有早发家族史。

  按照种族特异性Lp(a)五分位间距分组,组间比较女性比例有升高趋势,而吸烟比例有下降趋势。年龄、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇随Lp(a)升高而升高,而舒张压和甘油三酯水平则随Lp(a)升高而降低。白人最高五分位Lp(a)17.92 mg/dl,而黑人31.98mg/dl。另外,家族史和早发家族史比例也随Lp(a)的升高而增加。

  图2 ARIC研究按照Lp(a)水平和家族史分组间累积ASCVD和CHD发生率

  图4 ARIC研究按照Lp(a)水平和早发家族史分组间累积ASCVD和CHD发生率

  图5 ARIC研究按照Lp(a)水平和早发家族史分组间ASCVD和CHD发病风险

  与ARIC研究不同,在DSH队列研究中,高Lp(a)与家族史、高Lp(a)与早发家族史间存在交互作用。与其他组比较,高Lp(a)+有家族史和高Lp(a)+有早发家族史组增加2-3倍ASCVD风险,5-8倍的CHD风险。

  在ARIC人群中,在ASCVD和CHD的传统危险因素模型中,加入高Lp(a)和家族史,能增加ASCVD和CHD事件净再分类改善指数和综合判断指数。

  以Lp(a)≥50mg/dl分组,用Lp(a)中胆固醇校正总胆固醇水平,以第4次访视时的Lp(a)值作为起点重新分析,进行敏感性分析。三种方法的结果没有明显变化,说明该研究结果比较稳健、可靠。

  1.和家族史、以及早发家族史一样,Lp(a)的升高,可以独立的预测与社区无症状人群的长期ASCVD及CHD风险;其中DHS研究中Lp(a)升高更是使得CHD的风险增加3.37倍,而早发冠心病的家族史也只是使CHD的风险增加2.12倍。

  2.将高Lp(a)和家族史联合,预测ASCVD及CHD风险效力更高;两个因素均为阳性,比一个阳性的风险预测提高1倍。

  3.在传统风险因素中加入Lp(a)及家族史,可以进一步的提高对CHD及ASCVD发生的综合判断指数。

  看来高Lp(a)和家族史这两个非传统心血管危险因素能帮助识别无症状人群心血管风险,有助于指导制定一级心血管疾病的预防策略。

  危险因素A可独立致病D(假如风险HRA=1.2),危险因素B(假如风险HRB=1.1)也可独立致病D,随之而来的问题是,危险因素A和B同时存在时对D如何影响?也就是说A和B是否对疾病存在协同作用,即HRA+HRB1.2+1.1,还是简单地相加作用,即HRA+HRB=1.2+1.1。两个危险因素之间的交互(协同)作用的数学模型包括相加模型及相乘模型,一般认为,通过加法模型来分析生物学交互作用更为科学,衡量交互作用大小的关键指标为相对剩余风险(relative excess risk due to interaction,RERI)[1]。

  1963年,挪威生理学家Berg首先发现了脂蛋白(a),Lp(a)在相当长时间内如“迷一般的存在”,我们对其结构和功能知之甚少[2]。1987年,McLean成功克隆出载脂蛋白(a)(apolipoprotein(a),apo(a))这一Lp(a)关键结构[3]。Lp(a)包括1个富含胆固醇的低密度脂蛋白(Low density lipoprotein, LDL)核心,1分子载脂蛋白B100(apolipoprotein B100, apo B100)及1分子apo(a),两者由一条二硫键连接共同附着于LDL表面[4]。人群Lp(a)浓度个体差异极大,波动于0.1~2000mg/dL之间,这一浓度差异90%可由遗传获得解释。编码人apo(a)的LPA基因包涵3个阈:1个KIV、1个KV和1个蛋白阈,其中KIV发生变异,可形成10种不同KIV(KIV 1-0)。10种KIV中,在1个等位基因上仅KIV-2就存在2~40多拷贝形式,因此,鲜有2个等位基因具有相同KIV-2拷贝数的个体。KIV-2拷贝变异(KIV-2 copy number variation, KIV-2 CNV)导致人群apo(a)多态性,而95%人群的LPA基因为杂合子。这些原因解释了Lp(a)检测困难及个体间的浓度差异[3, 5]。流行病学、遗传学及全基因组关联研究表明,Lp(a)系动脉粥样硬化及主动脉瓣钙化的危险因素[4, 6-11]。冠心病家属史是动脉粥样硬化疾病的另一个危险因素[12]。

  Mehta等研究了2个队列,即ARIC(Atherosclerosis Risk In Communities,N=12149)和DHS(Dallas Heart Study,N=2756)队列,结果发现Lp(a)和冠心病家族史对ASCVD和CHD存在交互作用,单纯冠心病家族史使ASCVD增加16%,单纯Lp(a)增高使ASCVD增加20%,两个危险因素共同存在时,ASCVD增加43%(16%+20%);同样,单纯冠心病家族史使CHD增加30%,单纯Lp(a)增高使CHD增加27%,两个危险因素同时存在时,CHD增加68%,大于两个危险因素的简单相加。秒速飞艇官网当这2个危险因素分别参与构造CHD预测模型时,再分类改善指数(net reclassification index,NRI)、综合分辨指数(integrated discrimination index,IDI)及Harrell-C指数均有显著改善,2个危险因素同时参与构造预测模型时,改善更明显[13];当上述两个危险因素构造ASCVD预测模型时,所获结果类似,但Harrell-C指数未见显著增加。这一研究的临床意义明显,但显而易见的不足在于,未能量化出Lp(a)和冠心病家族史2个危险因素交互作用对于ASCVD及CHD的影响,即未给出RERI,并至少在统计学上证明其显著意义[13]。同时引入Lp(a)和冠心病家族史可以改善模型的预测能力,但并不等于说这2个危险因素存在交互作用,并因此改善了模型的预测能力,这是两个完全不同的概念。

  Mehta等给我们提供了一个研究危险因素间协同作用的范例,提醒我们既要研究单一危险因素,又要研究危险因素间的交互作用,以便深刻理解这些危险因素对疾病的影响,因为这个世界是如此地紧密联系。

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